La thérapie « sénolytique » freine la progression des tumeurs du foie dans les modèles animaux

La « sénothérapie », un traitement qui utilise des médicaments à petites molécules pour cibler les cellules « sénescentes », ou celles qui ne subissent plus de division cellulaire, permet d’atténuer la progression des tumeurs du foie dans les modèles animaux, selon les nouvelles recherches d’une équipe dirigée par Celeste Simon, docteur en médecine, professeur de biologie cellulaire et du développement à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et directeur scientifique de l’Institut de recherche sur le cancer de la famille Abramson. L’étude a été publiée dans Nature Cell Biology.

« Ce type de thérapie n’est pas quelque chose qui a été essayé auparavant pour le cancer du foie. Et dans nos modèles, la thérapie dite « sénolytique » a considérablement réduit le fardeau de la maladie, même dans les cas de maladie avancée ».

Celeste Simon, Ph.D., professeur de biologie cellulaire et développementale à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie

La perte de l’enzyme FBP1 dans les cellules hépatiques humaines augmente considérablement la croissance des tumeurs. Des recherches antérieures ont montré que les niveaux de FBP1 diminuent dans les tumeurs de stade 1, et qu’ils diminuent encore à mesure que la maladie progresse. Dans cette étude, Simon et son équipe ont utilisé les données de séquençage de l’ARN pour identifier la FBP1 comme étant universellement sous-exprimée dans la forme la plus courante de cancer du foie, le carcinome hépatocellulaire, indépendamment des causes sous-jacentes comme l’obésité, l’alcoolisme et l’hépatite.

La perte de FBP1 dans les cellules hépatiques active les « cellules en étoile » hépatiques voisines – qui représentent dix pour cent de la masse du foie – provoquant une fibrose (cicatrisation des tissus) et la sénescence des cellules en étoile qui s’ensuit, qui favorisent toutes deux la croissance de la tumeur. Les chercheurs ont découvert que ces cellules stellaires sénescentes peuvent être ciblées de manière sélective par les sénolytiques, dont Navitoclax (déjà en cours d’essais cliniques pour d’autres maladies, comme les hémopathies malignes), afin d’atténuer la progression de la tumeur due à la perte de FBP1 spécifique aux cellules hépatiques.

L’équipe fournit les premières preuves génétiques que la FBP1 est un véritable suppresseur de tumeur métabolique dans le foie et que sa perte dans les cellules hépatiques favorise la croissance des tumeurs en raison des effets sur les autres cellules du microenvironnement de la tumeur.

En utilisant des modèles de souris génétiquement modifiés, l’équipe a éliminé la FBP1 et a constaté que la maladie progressait plus rapidement et que la charge tumorale augmentait considérablement dans les carcinomes à médiation cancérigène, les carcinomes alimentaires et d’autres formes de carcinomes hépatocellulaires.

« Le cas du cancer du foie est très grave, une fois qu’on dépasse un certain stade, les traitements disponibles sont limités, voire inexistants », a déclaré M. Simon. « Alors que les taux d’obésité continuent d’augmenter et que les infections virales restent un problème, il va y avoir une poussée croissante du cancer du foie qui n’a actuellement que peu d’options de traitement. Et comme l’activité du FBP1 est également perdue dans le cancer du rein, la déplétion du FBP1 pourrait s’appliquer de manière générale à un certain nombre de cancers humains. Ce qui est unique dans notre approche de sénothérapie, c’est que nous ciblons spécifiquement d’autres cellules dans l’environnement de la tumeur hépatique plutôt que les cellules cancéreuses elles-mêmes ».

Les prochaines étapes, selon les chercheurs, seront de commencer à tester ces traitements dans un cadre clinique.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine

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